Ερευνα

Κύρια ερευνητικά ενδιαφέροντα:

1. Διερεύνηση των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην επαγωγή και στην κατασταλτική δράση των επαγόμενων από την ακτιβίνη-Α ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων στο αλλεργικό άσθμα in vivo.
   

   Το ανοσοποιητικό σύστημα του αναπνευστικού βλεννογόνου είναι επιφορτισμένο με τη δύσκολη αποστολή της ανάπτυξης ανοσολογικών αποκρίσεων έναντι παθογόνων και ταυτόχρονα, της καταστολής φλεγμονωδών αντιδράσεων έναντι αβλαβών εισπνεόμενων αλλεργιογόνων. Στους υγιείς, η διεργασία αυτή επιτυγχάνεται μέσω επαγωγής ανοσολογικής ανοχής, η οποία ελέγχει τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και προλαμβάνει την καταστροφή των αεραγωγών. Σε αλλεργικούς και ασθματικούς ασθενείς, παρατηρείται συχνά διαταραχή των μηχανισμών ανοσοανοχής που οδηγεί σε ανεξέλεγκτες τύπου-2 Τ αλλεργικές αποκρίσεις, χρόνια φλεγμονή των αεραγωγών και επιδείνωση της πνευμονικής λειτουργίας.

   Η ερευνητική δραστηριότητα του εργαστηρίου μας επικεντρώνεται στην κατανόηση των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που διέπουν την επαγωγή και διατήρηση της ανοσοανοχής στο πλαίσιο των αλλεργικών αποκρίσεων. Οι μελέτες μας έχουν αποκαλύψει τη κυτταροκίνη ακτιβίνη-Α ως έναν κρίσιμο παράγοντα επαγωγής CD4+Foxp3- Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-10, τα οποία καταστέλλουν τις τύπου 2 Τ αλλεργικές αποκρίσεις και προστατεύουν από το πειραματικό άσθμα κατά τη μεταφορά τους σε πειραματόζωα (Semitekolou et al JEM 2009). Η προστατευτική αυτή δράση σχετίζεται και με δραματικά μειωμένη ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων στους λεμφαδένες. Στοχεύουμε στη διερεύνηση των μηχανισμών που εμπλέκονται στη δημιουργία και κατασταλτική δράση των επαγόμενων από την ακτιβίνη-Α ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων. Εξετάζουμε τον ρόλο που αυτά τα κύτταρα διαδραματίζουν στην επαγωγή ανοσοκατασταλτικών δενδριτικών κυττάρων, τη διατήρηση της ανοσολογικής ομοιόστασης στον αναπνευστικό βλεννογόνο καθώς και τις επιδράσεις τους στη δημιουργία άλλων Τ ρυθμιστικών υπο-πληθυσμών. Η κατανόηση των μηχανισμών επαγωγής των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων μπορεί να προσφέρει στην αξιοποίηση της in vivo λειτουργίας τους για τον σχεδιασμό αποτελεσματικών ανοσοθεραπειών.
   Για αυτές τις μελέτες, το εργαστήριό μας εφαρμόζει μια ευρεία γκάμα ανοσολογικών αναλύσεων συμπεριλαμβανομένων in vitro κυτταρικών τεχνικών και in vivo μοντέλων επαγωγής αλλεργικών ασθενειών σε ποντίκια. Επιπλέον, πραγματοποιούμε βιοχημικές και μοριακές προσεγγίσεις σε συνδυασμό με γονιδιακή και πρωτεομική ανάλυση καθώς και φασματοφωτομετρία μάζας.
   
    
2. Αποσαφήνιση του ρόλου της ακτιβίνης-Α στην επαγωγή ανθρώπινων Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων, κατασταλτικών έναντι αλλεργικών αποκρίσεων σε ασθενείς με άσθμα.
   
   Ένας τομέας της ερευνητικής μας δραστηριότητας είναι η διερεύνηση του ρόλου της ακτιβίνης-Α στην επαγωγή λειτουργικών ανθρώπινων Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων. Μελέτες που διενεργούμε αυτή την περίοδο δείχνουν ότι η ακτιβίνη-Α επάγει τη δημιουργία ανθρώπινων ισχυρά κατασταλτικών ICOS+CD4+ Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων που παράγουν IL-10 και καταστέλλουν τις τύπου-2 αλλεργικές αποκρίσεις. Αξίζει να σημειωθεί ότι η in vivo χορήγηση των επαγόμενων από την ακτιβίνη-Α ανθρώπινων ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων σε ανθρωποποιημένα μοντέλα προστατεύει από το άσθμα. Ιδιαίτερης κλινικής σημασίας αποτελεί το γεγονός ότι τα επαγόμενα από την ακτιβίνη-Α ρυθμιστικά Τ λεμφοκύτταρα παρεμποδίζουν τις τύπου-2 αλλεργικές αποκρίσεις ασθενών με σοβαρό, ανθεκτικό στα στεροειδή, άσθμα. Στόχος μας είναι η χρήση των επαγόμενων από την ακτιβίνη-Α Τ ρυθμιστικών λεμφοκυττάρων σε θεραπευτικές τεχνικές χορήγησής τους σε ασθενείς, που προσβλέπουν στην καταστολή της αλλεργικής φλεγμονής και την επανεγκατάσταση της ανοσολογικής ανοχής στους αεραγωγούς.
   
    
3. Εξέταση της δράσης της ακτιβίνης-Α στην αναδιαμόρφωση των αεραγωγών καθώς και σε διαδικασίες αγγειογένεσης σε ασθενείς με σοβαρό αλλεργικό άσθμα.

Το άσθμα αποτελεί μία σοβαρή χρόνια νόσο που χαρακτηρίζεται από υπεραντίδραση και φλεγμονή των αεραγωγών. Οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις αποτυγχάνουν στο να προσφέρουν θεραπεία ειδικότερα σε ασθενείς με σοβαρό άσθμα το οποίο σχετίζεται με εγκαθιδρυμένη αναδιαμόρφωση των αεραγωγών. Η διαμόρφωση των αεραγωγών, και ιδιαίτερα, των αγγειακών στοιχείων και οι αγγειογενετικές διεργασίες σχετίζονται στενά με την σοβαρότητα του άσθματος και την επιδείνωση της κλινικής εικόνας των ασθενών. Επομένως, η ανακάλυψη παραγόντων ικανών να ελέγξουν την αγγειακή αναδόμηση αποτελεί σημαντικό θεραπευτικό στόχο. Έχουμε δείξει ότι η έκφραση της ακτιβίνης-Α αυξάνεται σε ένα πειραματικό μοντέλο χρόνιας αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών καθώς και στους πνεύμονες ασθματικών από πρόκληση με χορήγηση αλλεργιογόνου in vivo (Kariyawasam HH et al J Allergy and Clin Immunol 2009, Kariyawasam HH et al, Am J Respir Crit Care Med, 2008). Επιπροσθέτως, η ακτιβίνη-Α επάγει επιδιορθωτικές αλλαγές στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών και μειώνει την έκκριση φλεγμονωδών κυτταροκινών και χημειοκινών in vitro. Στόχος των μελετών μας είναι η διερεύνηση του ρόλου της ακτιβίνης-Α και των παραγόντων που εμπλέκονται στο σηματοδοτικό της μονοπάτι στη ρύθμιση της αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών καθώς και των αγγειογενετικών διαδικασιών στη χρόνια αλλεργική φλεγμονή σε πειραματικά μοντέλα και στους πνεύμονες ασθενών με σοβαρό άσθμα.