Πρόγραμμα ΕΣΠΑ

Πρόγραμμα ΕΣΠΑ (MIS 5006782)

"IN VITRO ΚΑΙ IN VIVO ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΥΣΤΑΜΕΝΗΣ HDL ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΑΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ Ε3 ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ”

Επιστημονική Υπεύθυνη: Δέσποινα Σανούδου

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ
ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
ΗDL KAI AΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ Ε
ΣΚΟΠΟΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ
ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ

H καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Eυθύνεται για 17,7 εκατομμύρια ετήσιους θανάτους παγκοσμίως, το οποίο αντιστοιχεί στο 31% της παγκόσμιας θνησιμότητας [1]. Η καρδιαγγειακή νόσος είναι η κύρια αιτία θανάτου και στην Ελλάδα με περίπου 50.000 άτομα να πεθαίνουν ετησίως, εκ των οποιων τα 17.000 καταλήγουν από ισχαιμία του μυοκαρδίου [2]. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας εκτιμάται ότι η καρδιαγγειακή νόσος θα ευθύνεται για τα 23,6 εκατομμύρια θανάτων το 2030, παραμένοντας η πρώτη αιτία θανάτου [3].
Η στεφανιαία νόσος είναι η πιο συχνή μορφή καρδιαγγειακής νόσου [1]. Μπορεί να εκδηλωθεί με μία από τις ακόλουθες μορφές: 1) ασυμπτωματική στεφανιαία νόσος, επάγοντας ισχαιμία του μυκαρδίου, 2) στηθάγχη που ταξινομείται σε σταθερή, ασταθής στηθάγχη και στηθάγχη τύπου Prinzmetal, 3) οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, 4) αιφνίδιος θάνατος, και 5) καρδιακή ανεπάρκεια στα τελικά στάδια της νόσου [1]. Η στεφανιαία νόσος αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Κάθε χρόνο στις ΗΠΑ, περίπου 660.000 Αμερικανοί εμφανίζουν για πρώτη φορά στεφανιαίο επεισόδιο (έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο από στεφανιαία νόσο), ενώ περίπου 305.000 άτομα το επανεμφανίζουν [4]. Ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου στις ΗΠΑ εκτιμάται ότι θα αυξηθεί κατά 18% μέχρι το 2030 συγκριτικά με το 2013 [2] [4]. Στην Ευρώπη, η στεφανιαία νόσος προκαλεί το θάνατο σε περίπου δύο εκατομμύρια ανθρώπους ετησίως [5]. Στην Ελλάδα, αποτελεί την κύρια αιτία θνησιμότητας, με περισσότερα από 15.000 νέα περιστατικά της νόσου να καταγράφονται κάθε χρόνο [3]. Παράλληλα με το τίμημα της στεφανιαίας νόσου σε ανθρώπινες ζωές, σημαντικό είναι και το οικονομικό κόστος για τα συστήματα υγείας. Οι δαπάνες υγειονομικής περίθαλψης ασθενών με στεφανιαία νόσο μόνο στις ΗΠΑ ανέρχεται σε 10,4 δισεκατομμύρια δολλάρια ετησίως [3] [4], ενώ αυτές εκτιμάται ότι θα αυξηθούν μέχρι το 2030 κατά 43% συγκριτικά με το 2013[3].

αρχή

ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗ

Η αθηροσκλήρωση είναι η βασική αιτία εμφάνισης της στεφανιαίας νόσου, η οποία προκαλείται από το σχηματισμό αθηρωματικών πλακών στις στεφανιαίες αρτηρίες που οδηγεί στη στένωση ή την απόφραξή τους [6]. Η αθηροσκλήρωση είναι μία προοδευτική χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αρτηριών της συστηματικής κυκλοφορίας [6] και χαρακτηρίζεται από πάχυνση του τμήματος του αιμοφόρου αγγείου που βρίσκεται πιο κοντά στον αυλό λόγω συσσώρευσης λιπιδίων και ινώδων στοιχείων, καθώς και από λέπτυνση των τοιχωμάτων των αρτηριών [6] [7]. Η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου του αρτηριακού τοιχώματος αποτελεί το πρώιμο στάδιο της νόσου, η οποία μέσω προσέλκυσης φλεγμονωδών κυττάρων και συσσώρευσης λιπιδίων καταλήγει στην ανάπτυξη αθηρωματικής πλάκας [7] [8]. H αθηρωματική πλάκα προκαλεί στένωση των αγγείων, ενώ η θραύση της και ο σχηματισμός θρόμβου καταλήγει στην πλήρη απόφραξη οδηγώντας στην εμφάνιση σοβαρών κλινικών επιπλοκών (έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο κ.α.) [7] [8].

αρχή

ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ

Η θεραπεία της στεφανιαίας νόσου αποσκοπεί στη μείωση των συμπτωμάτων της στηθάγχης, των οξέων συμβαμάτων, όπως το οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου, και το κυριότερο, στην παράταση της επιβίωσης. Οι θεραπείες που εφαρμόζονται αφορούν αφ' ενός τη συντηρητική αγωγή (φαρμακευτική υπολιπιδαιμική ή αντι-υπερλιπιδαιμική αγωγή, διατροφή, άσκηση) και αφ' ετέρου τις παρεμβάσεις επαναιμάτωσης (αγγειοπλαστική και by pass) [4]. Η κλινικά διαθέσιμη φαρμακευτική αγωγή για την αθηροσκλήρωση στοχεύει κυρίως στη μείωση της LDL (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας) χοληστερόλης του πλάσματος (LDL-C) και περιλαμβάνει τις στατίνες, τους αναστολείς της CETP (cholesteryl ester transfer protein), την εζετιμίδη και τους αναστολείς της PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) [8] [9]. Ωστόσο, κάθε μία από τις θεραπείες αυτές εμφανίζει σημαντικά μειονεκτήματα, όπως η διαφορική ανταπόκριση των ασθενών στη μείωση της LDL-C και οι ανεπιθύμητες ενέργειες [10] [11] [12] [13] [14]. Για παράδειγμα, ο στατίνες, oι οποίες αποτελούν την πρώτη γραμμή θεραπείας, επιτυγχάνουν την επιθυμητή μείωση της LDL-C μόνο στο 37% των ασθενών με στεφανιαία νόσο [15], ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης νέου στεφανιαίου επεισοδίου φτάνει το 12%-22% σε ασθενείς που λαμβάνουν στατίνες παρά τη σημαντική μείωση της LDL-C [16] [17]. Ανάμεσα στις ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών που μειώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών συμπεριλαμβάνονται η μυαλγία και ο διαβήτης τύπου-ΙΙ, ενώ σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να προκληθεί μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση και οξεία νεφρική ανεπάρκεια [12] [18].
Συμπερασματικά, υπάρχει ανάγκη για την ανακάλυψη νέων θεραπευτικών στόχων και αποτελεσματικών προσεγγίσεων προκειμένου να καταπολεμηθεί η αθηροσκλήρωση, οι οποίες θα συνδυάζουν αυξημένη αποτελεσματικότητα με όσο το δυνατόν λιγότερες παρενέργειες. Προς αυτή την κατεύθυνση σειρά επιστημονικών μελετών διεθνώς εστιάζεται τώρα στο μεταβολισμό και τη λειτουργικότητα της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL) [19] [20] [21] [22] [23].

αρχή

ΗDL KAI AΠΟΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΗ Ε

Η ΗDL είναι ένα μακρομοριακό σύμπλεγμα πρωτεϊνών και λιπιδίων που παράγεται στο ήπαρ μέσω ενός πολύπλοκου μονοπατιού βιογένεσης [24]. Κλινικές και επιδημιολογικές μελέτες έχουν αποδείξει ότι υπάρχει μία αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ επιπέδων ΗDL χοληστερόλης (ΗDL-C) πλάσματος και κινδύνου εμφάνισης πρώιμης στεφανιαίας νόσου [25] [26]. Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες σε ζωικά μοντέλα αθηροσκλήρωσης και κλινικές δοκιμές, σε συνδυασμό με την αποτυχία ορισμένων φαρμάκων να μειώσουν τον κίνδυνο επανεμφάνισης στεφαινιαίου επεισοδίου παρά την επιφερόμενη αύξηση της HDL-C, έδειξαν ότι η αύξηση των επιπέδων της HDL-C από μόνη της δεν εμποδίζει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης, αλλά ότι τα υψηλά επίπεδα ΗDL-C πρέπει να αφορούν συγκεκριμένα τη λειτουργική HDL [27] [28] [29]. Σε συμφωνία με τα ευρήματα αυτά, μελέτες έχουν δείξει ότι η HDL ασθενών με στεφανιαία νόσο χάνει την προστατευτική της δράση και εκδηλώνει προ-φλεγμονώδεις ιδιότητες [27] [30] [31]. Κατά συνέπεια, ο πιο σημαντικός παράγοντας αθηροπροστασίας δεν είναι τα επίπεδα της HDL-C, αλλά η λειτουργικότητά της [27] [28] [29], η οποία περιλαμβάνει την ικανότητα εκροής χοληστερόλης, τις αντι-φλεγμονώδεις, αντι-οξειδωτικές, αντι-θρομβωτικές και αγγειοδιασταλτικές της ιδιότητες κ.α. [25] [32].
H λειτουργικότητα της HDL εξαρτάται από την πρωτεϊνική και λιπιδική της σύσταση [23] [33]. Η απολιποπρωτεΐνη Ε (apoE) αποτελεί ένα από τα πρωτεϊνικά συστατικά της ΗDL [34]. Πολλαπλές μελέτες in-vitro και in-vivo έχουν δείξει ότι η apoE έχει ποικίλες αθηροπροστατευτικές λειτουργίες [35] [36] [37] [38]. Για παράδειγμα, παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση τρυγλυκεριδίων και χοληστερόλης πλάσματος και επάγει την ηπατική κάθαρση των υπολλειμάτων των αθηρογόνων λιποπρωτεϊνών (VLDL και χυλομικρά) από την κυκλοφορία [38] [39]. Eπιπλέον, επάγει εκροή χοληστερόλης από μακροφάγα του υποενδοθηλιακού τοιχώματος και κατ’ αυτόν τον τρόπο αποτρέπει τη δημιουργία αφρωδών κυττάρων και μειώνει την αθηρωματική πλάκα [40] [41]. Παράλληλα, προστατεύει από την αθηροσκλήρωση μέσω των αντι-φλεγμονωδών, αντι-οξειδωτικών, αντι-θρομβωτικών και αγγειοδιασταλτικών λειτουργιών της [37] [36] [38]. Είναι αξιοσημείωτο ότι η apoE είναι μία πολυμορφική πρωτεΐνη [31] [35]. Οι apoE2 (Cys112/Cys158-Αrg158Cys), apoE3 (Cys112/Arg158) και apoE4 (Arg112/Arg158-Cys112Arg) αποτελούν τις πιο συχνά απαντώμενες ανθρώπινες ισομορφές της, με την apoE3 να εντοπίζεται στο 50-70% του πληθυσμού [36].

αρχή

ΣΚΟΠΟΣ ΠΑΡΟΥΣΑΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

Βάση των προαναφερόμενων αθηροπροστατευτικών δράσεων της ΗDL και apoE καθώς και της σημαντικότητας της σύστασης/λειτουργικότητας της HDL, η HDL που περιέχει apoE ως το μοναδικό απολιποπρωτεϊνικό συστατικό της θα μπορούσε να έχει σημαντικά αθηροπροστατευτικά οφέλη, τα οποία παραμένουν άγνωστα μέχρι σήμερα. Σκοπός της παρούσας ερευνητικής εργασίας είναι η μελέτη της δράσης των ανασυγκροτημένων σωματιδίων ΗDL τα οποία συντίθενται in vitro και περιέχουν ανθρώπινη άγριου τύπου apoE3 και φωσφολιπίδια (rHDL-apoE3) σε κυτταρικό, μοριακό και λειτουργικό επίπεδο. Παράλληλα, η rHDL-apoE3 θα αξιολογηθεί σε in vivo μοντέλο αθηροσκλήρωσης. Ο προσδιορισμός των μηχανισμών δράσης της rHDL-apoE3 αναμένεται να συμβάλλει στην αξιολόγηση της αθηροπροστατευτικής της προοπτικής, και άρα να θέσει τις βάσεις για την περαιτέρω μελέτη της σε κλινικές δοκιμές και την αξιοποίησή της στο χώρο της πρόληψης και αντιμετώπισης της αθηροσκλήρωσης.

αρχή

ΣΧΕΔΙΟ ΔΡΑΣΗΣ

Στο διάγραμμα παρουσιάζονται τα βήματα της ερευνητικής προσέγγισης που θα ακολουθηθούν στα πλαίσια της παρούσας μελέτης για την αξιολόγηση της αθηροπροστατευτικής προοπτικής της rHDL-apoE3 σε κυτταρικό, μοριακό και λειτουργικό επίπεδο.

Το έργο συγχρηματοδοτείται από την Ελλάδα και την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Ανάπτυξη Ανθρώπινου Δυναμικού, Εκπαίδευση και Διά Βίου Μάθηση 2014-2020»

αρχή

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Benjamin, E. J.; Virani, S. S.; Callaway, C. W.; Chamberlain, A. M.; Chang, A. R.; Cheng, S.; Chiuve, S. E.; Cushman, M.; Delling, F. N.; Deo, R.; de Ferranti, S. D.; Ferguson, J. F.; Fornage, M.; Gillespie, C.; Isasi, C. R.; Jiménez, M. C.; Jordan, L. C.; Judd, S. E.; Lackland, D.; Lichtman, J. H.; Lisabeth, L.; Liu, S.; Longenecker, C. T.; Lutsey, P. L.; Mackey, J. S.; Matchar, D. B.; Matsushita, K.; Mussolino, M. E.; Nasir, K.; O’Flaherty, M.; Palaniappan, L. P.; Pandey, A.; Pandey, D. K.; Reeves, M. J.; Ritchey, M. D.; Rodriguez, C. J.; Roth, G. A.; Rosamond, W. D.; Sampson, U. K. A.; Satou, G. M.; Shah, S. H.; Spartano, N. L.; Tirschwell, D. L.; Tsao, C. W.; Voeks, J. H.; Willey, J. Z.; Wilkins, J. T.; Wu, J. H.; Alger, H. M.; Wong, S. S.; Muntner, P.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2018, 137, e67–e492, doi:10.1161/CIR.0000000000000558.
2. World Health Organization (WHO), WHO Global Health Observatory (GHO) data-Greece statistics summary (2002-present).
3. Mozaffarian, D.; Benjamin, E. J.; Go, A. S.; Arnett, D. K.; Blaha, M. J.; Cushman, M.; de Ferranti, S.; Després, J.-P.; Fullerton, H. J.; Howard, V. J.; Huffman, M. D.; Judd, S. E.; Kissela, B. M.; Lackland, D. T.; Lichtman, J. H.; Lisabeth, L. D.; Liu, S.; Mackey, R. H.; Matchar, D. B.; McGuire, D. K.; Mohler, E. R.; Moy, C. S.; Muntner, P.; Mussolino, M. E.; Nasir, K.; Neumar, R. W.; Nichol, G.; Palaniappan, L.; Pandey, D. K.; Reeves, M. J.; Rodriguez, C. J.; Sorlie, P. D.; Stein, J.; Towfighi, A.; Turan, T. N.; Virani, S. S.; Willey, J. Z.; Woo, D.; Yeh, R. W.; Turner, M. B.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee Heart disease and stroke statistics--2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2015, 131, e29-322, doi:10.1161/CIR.0000000000000152.
4. Writing Group Members; Mozaffarian, D.; Benjamin, E. J.; Go, A. S.; Arnett, D. K.; Blaha, M. J.; Cushman, M.; Das, S. R.; de Ferranti, S.; Després, J.-P.; Fullerton, H. J.; Howard, V. J.; Huffman, M. D.; Isasi, C. R.; Jiménez, M. C.; Judd, S. E.; Kissela, B. M.; Lichtman, J. H.; Lisabeth, L. D.; Liu, S.; Mackey, R. H.; Magid, D. J.; McGuire, D. K.; Mohler, E. R.; Moy, C. S.; Muntner, P.; Mussolino, M. E.; Nasir, K.; Neumar, R. W.; Nichol, G.; Palaniappan, L.; Pandey, D. K.; Reeves, M. J.; Rodriguez, C. J.; Rosamond, W.; Sorlie, P. D.; Stein, J.; Towfighi, A.; Turan, T. N.; Virani, S. S.; Woo, D.; Yeh, R. W.; Turner, M. B.; American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics--2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2016, 133, 447–454, doi:10.1161/CIR.0000000000000366.
5. Cardiovascular Disease Statistics 2015. Available at: https://www.bhf.org.uk/publications/statistics/cvd-stats-2015. (Accessed: 19th January 2017).
6. Lusis, A. J. Atherosclerosis. Nature 2000, 407, 233–241, doi:10.1038/35025203.
7. Sanz, J.; Fayad, Z. A. Imaging of atherosclerotic cardiovascular disease. Nature 2008, 451, 953–957, doi:10.1038/nature06803.
8. Kandaswamy, E.; Zuo, L. Recent Advances in Treatment of Coronary Artery Disease: Role of Science and Technology. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, doi:10.3390/ijms19020424.
9. Sabatine, M. S.; Giugliano, R. P.; Keech, A. C.; Honarpour, N.; Wiviott, S. D.; Murphy, S. A.; Kuder, J. F.; Wang, H.; Liu, T.; Wasserman, S. M.; Sever, P. S.; Pedersen, T. R.; FOURIER Steering Committee and Investigators Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 1713–1722, doi:10.1056/NEJMoa1615664.
10. Reiner, Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. NMCD 2014, 24, 1057–1066, doi:10.1016/j.numecd.2014.05.009.
11. Messas, N.; Dubé, M.-P.; Tardif, J.-C. Pharmacogenetics of Lipid-Lowering Agents: an Update Review on Genotype-Dependent Effects of HDL-Targetingand Statin Therapies. Curr. Atheroscler. Rep. 2017, 19, 43, doi:10.1007/s11883-017-0679-5.
12. Mancini, G. B. J.; Baker, S.; Bergeron, J.; Fitchett, D.; Frohlich, J.; Genest, J.; Gupta, M.; Hegele, R. A.; Ng, D.; Pearson, G. J.; Pope, J.; Tashakkor, A. Y. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016). Can. J. Cardiol. 2016, 32, S35-65, doi:10.1016/j.cjca.2016.01.003.
13. Tardif, J.-C.; Rhainds, D.; Rhéaume, E.; Dubé, M.-P. CETP: Pharmacogenomics-Based Response to the CETP Inhibitor Dalcetrapib. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2017, 37, 396–400, doi:10.1161/ATVBAHA.116.307122.
14. Valanti, E.; Tsompanidis, A.; Sanoudou, D. Pharmacogenomics in the development and characterization of atheroprotective drugs. Methods Mol. Biol. Clifton NJ 2014, 1175, 259–300, doi:10.1007/978-1-4939-0956-8_11.
15. Karalis, D. G.; Victor, B.; Ahedor, L.; Liu, L. Use of Lipid-Lowering Medications and the Likelihood of Achieving Optimal LDL-Cholesterol Goals in Coronary Artery Disease Patients. Cholesterol 2012, 2012, 861924, doi:10.1155/2012/861924.
16. Perrone, V.; Sangiorgi, D.; Buda, S.; Degli Esposti, L. Residual cardiovascular risk in patients who received lipid-lowering treatment in a real-life setting: retrospective study. Clin. Outcomes Res. CEOR 2016, 8, 649–655, doi:10.2147/CEOR.S107992.
17. Sampson, U. K.; Fazio, S.; Linton, M. F. Residual cardiovascular risk despite optimal LDL cholesterol reduction with statins: the evidence, etiology, and therapeutic challenges. Curr. Atheroscler. Rep. 2012, 14, 1–10, doi:10.1007/s11883-011-0219-7.
18. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration; Baigent, C.; Blackwell, L.; Emberson, J.; Holland, L. E.; Reith, C.; Bhala, N.; Peto, R.; Barnes, E. H.; Keech, A.; Simes, J.; Collins, R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet Lond. Engl. 2010, 376, 1670–1681, doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
19. Bhatt, A.; Rohatgi, A. HDL Cholesterol Efflux Capacity: Cardiovascular Risk Factor and Potential Therapeutic Target. Curr. Atheroscler. Rep. 2016, 18, 2, doi:10.1007/s11883-015-0554-1.
20. Darabi, M.; Guillas-Baudouin, I.; Le Goff, W.; Chapman, M. J.; Kontush, A. Therapeutic applications of reconstituted HDL: When structure meets function. Pharmacol. Ther. 2016, 157, 28–42, doi:10.1016/j.pharmthera.2015.10.010.
21. Kypreos, K. E.; Gkizas, S.; Rallidis, L. S.; Karagiannides, I. HDL particle functionality as a primary pharmacological target for HDL-based therapies. Biochem. Pharmacol. 2013, 85, 1575–1578, doi:10.1016/j.bcp.2013.03.004.
22. Javaheri, A.; Kolansky, D. M.; Cuchel, M. Reconstituted high-density lipoprotein therapies: a cause for optimism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014, 34, 1800–1802, doi:10.1161/ATVBAHA.114.304156.
23. Rosales, C.; Davidson, W. S.; Gillard, B. K.; Gotto, A. M.; Pownall, H. J. Speciated High-Density Lipoprotein Biogenesis and Functionality. Curr. Atheroscler. Rep. 2016, 18, 25, doi:10.1007/s11883-016-0572-7.
24. Zannis, V.; Kardassis, D.; Kateifides, A.; Zanni, E.; Fotakis, P. Pleiotropic Functions of HDL Lead to Protection from Atherosclerosis and Other Diseases. In Dyslipidemia; Kelishadi, R., Ed.; InTech: Rijeka, 2012.
25. Asztalos, B. F.; Cupples, L. A.; Demissie, S.; Horvath, K. V.; Cox, C. E.; Batista, M. C.; Schaefer, E. J. High-density lipoprotein subpopulation profile and coronary heart disease prevalence in male participants of the Framingham Offspring Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004, 24, 2181–2187, doi:10.1161/01.ATV.0000146325.93749.a8.
26. Chapman, M. J.; Assmann, G.; Fruchart, J.-C.; Shepherd, J.; Sirtori, C.; European Consensus Panel on HDL-C Raising high-density lipoprotein cholesterol with reduction of cardiovascular risk: the role of nicotinic acid--a position paper developed by the European Consensus Panel on HDL-C. Curr. Med. Res. Opin. 2004, 20, 1253–1268, doi:10.1185/030079904125004402.
27. Ansell, B. J.; Navab, M.; Hama, S.; Kamranpour, N.; Fonarow, G.; Hough, G.; Rahmani, S.; Mottahedeh, R.; Dave, R.; Reddy, S. T.; Fogelman, A. M. Inflammatory/antiinflammatory properties of high-density lipoprotein distinguish patients from control subjects better than high-density lipoprotein cholesterol levels and are favorably affected by simvastatin treatment. Circulation 2003, 108, 2751–2756, doi:10.1161/01.CIR.0000103624.14436.4B.
28. Nicholls, S. J.; Gordon, A.; Johansson, J.; Wolski, K.; Ballantyne, C. M.; Kastelein, J. J. P.; Taylor, A.; Borgman, M.; Nissen, S. E. Efficacy and safety of a novel oral inducer of apolipoprotein a-I synthesis in statin-treated patients with stable coronary artery disease a randomized controlled trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2011, 57, 1111–1119, doi:10.1016/j.jacc.2010.11.015.
29. Schwartz, G. G.; Olsson, A. G.; Abt, M.; Ballantyne, C. M.; Barter, P. J.; Brumm, J.; Chaitman, B. R.; Holme, I. M.; Kallend, D.; Leiter, L. A.; Leitersdorf, E.; McMurray, J. J. V.; Mundl, H.; Nicholls, S. J.; Shah, P. K.; Tardif, J.-C.; Wright, R. S.; dal-OUTCOMES Investigators Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 2012, 367, 2089–2099, doi:10.1056/NEJMoa1206797.
30. Yan, L.; Wang, D.; Liu, H.; Zhang, X.; Zhao, H.; Hua, L.; Xu, P.; Li, Y. A pro-atherogenic HDL profile in coronary heart disease patients: an iTRAQ labelling-based proteomic approach. PloS One 2014, 9, e98368, doi:10.1371/journal.pone.0098368.
31. Kosmas, C. E.; Martinez, I.; Sourlas, A.; Bouza, K. V.; Campos, F. N.; Torres, V.; Montan, P. D.; Guzman, E. High-density lipoprotein (HDL) functionality and its relevance to atherosclerotic cardiovascular disease. Drugs Context 2018, 7, 212525, doi:10.7573/dic.212525.
32. Rosenson, R. S.; Brewer, H. B.; Ansell, B. J.; Barter, P.; Chapman, M. J.; Heinecke, J. W.; Kontush, A.; Tall, A. R.; Webb, N. R. Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2016, 13, 48–60, doi:10.1038/nrcardio.2015.124.
33. Rosenson, R. S.; Brewer, H. B.; Ansell, B.; Barter, P.; Chapman, M. J.; Heinecke, J. W.; Kontush, A.; Tall, A. R.; Webb, N. R. Translation of high-density lipoprotein function into clinical practice: current prospects and future challenges. Circulation 2013, 128, 1256–1267, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.000962.
34. O’Connell, B. J.; Genest, J. High-density lipoproteins and endothelial function. Circulation 2001, 104, 1978–1983.
35. Mahley, R. W. Apolipoprotein E: from cardiovascular disease to neurodegenerative disorders. J. Mol. Med. Berl. Ger. 2016, 94, 739–746, doi:10.1007/s00109-016-1427-y.
36. Mahley, R. W.; Rall, S. C. Apolipoprotein E: far more than a lipid transport protein. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2000, 1, 507–537, doi:10.1146/annurev.genom.1.1.507.
37. Greenow, K.; Pearce, N. J.; Ramji, D. P. The key role of apolipoprotein E in atherosclerosis. J. Mol. Med. Berl. Ger. 2005, 83, 329–342, doi:10.1007/s00109-004-0631-3.
38. Valanti, E.-K.; Dalakoura-Karagkouni, K.; Sanoudou, D. Current and Emerging Reconstituted HDL-apoA-I and HDL-apoE Approaches to Treat Atherosclerosis. J. Pers. Med. 2018, 8, doi:10.3390/jpm8040034.
39. Mahley, R. W.; Ji, Z. S. Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E. J. Lipid Res. 1999, 40, 1–16.
40. Zhu, Y.; Bellosta, S.; Langer, C.; Bernini, F.; Pitas, R. E.; Mahley, R. W.; Assmann, G.; von Eckardstein, A. Low-dose expression of a human apolipoprotein E transgene in macrophages restores cholesterol efflux capacity of apolipoprotein E-deficient mouse plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 7585–7590.
41. Hasty, A. H.; Linton, M. F.; Brandt, S. J.; Babaev, V. R.; Gleaves, L. A.; Fazio, S. Retroviral gene therapy in ApoE-deficient mice: ApoE expression in the artery wall reduces early foam cell lesion formation. Circulation 1999, 99, 2571–2576.

αρχή