Co-pathologies, 2025-2028

Έργο: H απολιποπρωτεΐνη Ε (ApoE) προερχόμενη από κύτταρα της αστρογλοίας ως διαμεσολαβητής της παθολογίας του β-αμυλοειδούς στις συνουκλεϊνοπάθειες

Χρηματοδότηση: Ελληνικό Ίδρυμα Έρευνας και Καινοτομίας (ΕΛΙΔΕΚ / HFRI), 2025–2028
Επιστημονικός Υπεύθυνος: Λεωνίδας Στεφάνης, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ)
Κύρια Συνεργάτιδα: Era Taoufik, Ινστιτούτο Pasteur
Επιπλέον Συνεργάτες:  Σπύρος Ευθυμιόπουλος, ΕΚΠΑ (NKUA) · Markus Zweckstetter, Πανεπιστήμιο Gottingen · Ronald Melki, CNRS, Université Paris-Saclay · Tony Wyss-Coray, Πανεπιστήμιο Stanford

Οι συν-παθολογίες, δηλαδή η εναπόθεση περισσότερων του ενός τύπων συσσωματωμένων πρωτεϊνών, αποτελούν αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό των νευροεκφυλιστικών νοσημάτων. Έχει πλέον καταστεί σαφές ότι οι συν-παθολογίες ενισχύουν την πρωτοπαθή νευροεκφυλιστική διεργασία και οδηγούν σε επιταχυνόμενη εξέλιξη της νόσου· συνεπώς, η κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών είναι υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη κατάλληλων θεραπευτικών προσεγγίσεων.

Το παρόν έργο, το οποίο χρηματοδοτείται από το ΕΛΙΔΕΚ, αποσκοπεί στην αποκρυπτογράφηση της προέλευσης των συν-παθολογιών τύπου Alzheimer —και ειδικότερα της εναπόθεσης β-αμυλοειδούς— στις Νόσους με σωμάτια Lewy (Νόσο Πάρκινσον και Άνοια με σωμάτια Lewy), οι οποίες χαρακτηρίζονται από παθολογική εναπόθεση της α-συνουκλεΐνης στο νευρικό σύστημα. Η κεντρική υπόθεση εργασίας είναι ότι οι εν λόγω συν-παθολογίες προκύπτουν, τουλάχιστον εν μέρει, μέσω της μεσολαβητικής δράσης των αστρογλοιακών κυττάρων, τα οποία εκκρίνουν ApoE· η ApoE, με τη σειρά της, επηρεάζει τις αμυλοειδογόνες οδούς στους νευρώνες με τρόπο εξαρτώμενο από τον γονότυπο. Προκαταρκτικά δεδομένα (βλ. σχετικό Σχήμα, Figure 3) υποστηρίζουν αυτήν την υπόθεση.
Το έργο θα αξιοποιήσει τόσο πειράματα κυτταροκαλλιέργειας όσο και in vivo μοντέλα για τη διερεύνηση της υπόθεσης. Τα πειράματα κυτταροκαλλιέργειας θα πραγματοποιηθούν σε τρωκτικά και ανθρώπινα μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων νευρώνων και αστρογλοιακών κυττάρων που προέρχονται από ανθρώπινα επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSC). Καλλιεργημένα αστρογλοιακά κύτταρα θα εκτεθούν σε παθολογικές μορφές α-συνουκλεΐνης, συμπεριλαμβανομένου καλλιεργητικού μέσου από νευρώνες προερχόμενους από iPSC φορέων της μετάλλαξης p.A53T του γονιδίου SNCA, και θα μελετηθούν ως προς την επαγωγή της ApoE και άλλων σχετικών μονοπατιών, όπως το μονοπάτι TGF-β. Παράλληλα, θα εφαρμοστεί μία πιο ανοιχτή, διερευνητική προσέγγιση για την αποκάλυψη επιπρόσθετων μεταβολών, μέσω μεταγραφωμικών και εκκριτομικών αναλύσεων (transcriptomics και secretomics).

Στη συνέχεια, θα εξεταστεί η επίδραση των διαφόρων μορφών της ApoE και άλλων παραγόντων που εκκρίνονται από αστροκύτταρα εκτεθειμένα σε παθολογική α-συνουκλεΐνη στην ομοιόσταση των νευρώνων, με ιδιαίτερη έμφαση στις αμυλοειδογόνες οδούς και στους εμπλεκόμενους μηχανισμούς. Τέλος, θα διερευνηθεί κατά πόσον οι οδοί που σχετίζονται με την ApoE, το TGF-β και το β-αμυλοειδές ενεργοποιούνται in vivo σε διαγονιδιακό μοντέλο ποντικού συνουκλεϊνοπάθειας.

Το έργο υλοποιείται από μία πολυεπιστημονική ομάδα από το ΙΙΒΕΑΑ και το Ινστιτούτο Pasteur (βλ. Εικόνα), καθώς και από επιπλέον συνεργάτες, με εξειδίκευση στην απεικόνιση, στις προσεγγίσεις -omics, στη βιολογία γλοιακών και νευρωνικών κυττάρων, καθώς και σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα συνουκλεϊνοπάθειας, συμπεριλαμβανομένων νευρικών κυττάρων παραγόμενων από iPSC φορέων της πρωτοτυπικής μετάλλαξης p.A53T του γονιδίου SNCA, που συνδέεται με οικογενή μορφή νόσου Πάρκινσον.