TheraSyn

ΔΡΑΣΗ ΕΘΝΙΚΗΣ ΕΜΒΕΛΕΙΑΣ

«ΕΡΕΥΝΩ-ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ-ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ Β’ ΚΥΚΛΟΣ»|
«ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΤΗΤΑ, ΕΠΙΧΕΙΡΗΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ & ΚΑΙΝΟΤΟΜΙΑ» (ΕΠΑνΕΚ)|

Ειδική Υπηρεσία Διαχείρισης Επιχειρησιακού Προγράμματος Ανταγωνιστικότητα Επιχειρηματικότητα και Καινοτομία (ΕΥΔ ΕΠΑνΕΚ)

Ειδική Υπηρεσία Διαχείρισης και Εφαρμογής Δράσεων στους τομείς Έρευνας, Τεχνολογικής Ανάπτυξης και Καινοτομίας (ΕΥΔΕ ΕΤΑΚ)

Τίτλος: Νέας γενιάς αντινοηματικά μόρια για θεραπεία της νόσου Πάρκινσον


ΑΚΡΩΝΥΜΙΟ: TheraSyn

ΚΩΔΙΚΟΣ ΕΡΓΟΥ: Τ2ΕΔΚ-01291

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΠΡΟΤΑΣΗΣ
Η νόσος Πάρκινσον (νΠ) είναι η δεύτερη σε συχνότητα νευροεκφυλιστική ασθένεια μετά το Αλτσχάιμερ με περίπου το 1.5% των ανθρώπων σε ηλικία άνω των 60 ετών να παρουσιάζει τη νόσο. Στο Ελλαδικό χώρο υπολογίζεται ότι υπάρχουν 25,000 ασθενείς εκ των οποίων το 5-10% έχει γενετική προδιάθεση με αποτέλεσμα η νόσος να εμφανίζεται ακόμα και κάτω των 50 ετών. Τα συμπτώματα είναι ιδιαίτερα επιβαρυντικά για τους ασθενείς και συμπεριλαμβάνουν διακυμάνσεις στις γνωστικές ικανότητες και το επίπεδο εγρήγορσης, δυσκολία στη βάδιση και δυσκαμψία, ψευδαισθήσεις, διαταραγμένο ύπνο τύπου REM, ακράτεια ούρων και ορθοστατική υπόταση. Παθολογικά, η νΠ χαρακτηρίζεται από την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων στη συμπαγή μοίρα της μέλαινας ουσίας και την συσσώρευση/συσσωμάτωση της α-συνουκλεΐνης στους εναπομείναντες νευρώνες. Δεν υπάρχει μέχρι στιγμής θεραπεία που να σταματά ή να αναστρέφει τη νΠ και η όποια αντιμετώπιση στοχεύει στη βελτίωση των συμπτωμάτων και της ποιότητας ζωής. Κλινικές, γενετικές και βιοχημικές μελέτες συγκλίνουν ότι η συσσώρευση της α-συνουκλεΐνης στα νευρικά κύτταρα και στη συνέχεια η πρίον-τύπου διασπορά της μέσω εξωσωμάτων στα γειτνιάζοντα νευρογλοιακά κύτταρα και νευρώνες, ευθύνεται για τη νΠ. Συνεπώς, μία από τις βασικές στρατηγικές για την αντιμετώπισή της νόσου είναι η μείωση των επιπέδων της στο νευρικό σύστημα. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί είτε με τη χρήση αντισωμάτων που δρουν όμως εξωκυττάρια ή με αντινοηματικά μόρια που διαπερνούν στο εσωτερικό των νευρικών κυττάρων και στοχεύουν το mRNA της α-συνουκλεΐνης. Όσον αφορά τα τελευταία, έχουμε πρόσφατα σχεδιάσει νέας γενιάς μόρια που μειώνουν δραστικά τα επίπεδα της α-συνουκλεΐνης σε κυτταρικά μοντέλα. Στόχος της πρότασης μας είναι η ανάπτυξη αντιπαρκινσονικού φαρμάκου για στοχευμένη θεραπεία με συνοδευτικούς βιοδείκτες. Το σχέδιο θα υλοποιηθεί από κοινοπραξία που συγκροτήθηκε με πρωτοβουλία του ερευνητικού φορέα ΙΙΒΕΑΑ αποτελούμενο από τρεις ερευνητικές ομάδες και τις Ελληνικές εταιρείας ProtATonce και e-NIOS που ειδικεύονται στην ανάπτυξη φαρμάκων και ευφυούς γονιδιωματικής ανάλυσης, αντίστοιχα. Κύρια επιδίωξή μας είναι να προσδιορίσουμε τη δραστικότητα και τυχών παρενέργειες των αντινοηματικών μορίων σε προκλινικά in vitro και in vivo μοντέλα Πάρκινσον.

ΣΥΝΟΨΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ
Η μελέτη της δράσης αντινοηματικού ολιγονουκλεοτιδικού φαρμάκου (ASO) για τη θεραπεία της νόσου Πάρκινσον (ΝΠ), η οποία διεξήχθη σε διαγονιδιακούς BAC αρουραίους και νευρώνες iPSC από ασθενείς με ΝΠ, απέδωσε σημαντικά ευρήματα. Η χορήγηση της κύριας υπό μελέτη ένωσης, ASO3, όχι μόνο μείωσε τα επίπεδα της μονομερούς και συσσωματωμένης α-συνουκλεΐνης αλλά βελτίωσε τις κινητικές και οσφρητικές λειτουργίες των ζώων, χωρίς να προκαλέσει παρενέργειες ή νευροτοξικότητα στον εγκέφαλο τους. Επιπλέον, το ASO3 αποκατέστησε την έκφραση των κυτοκινών σε φυσιολογικά επίπεδα, υποδηλώνοντας ανοσορρυθμιστική δράση. Η φωσφοπρωτεομική πολυπλεκτική ανάλυση ανέδειξε την αποκατάσταση των ενεργοποιημένων σηματοδοτικών οδών, υπογραμμίζοντας την πιθανότητα αναστροφής της παθολογίας. Οι μετρήσεις των νευροδιαβιβαστών έδειξαν μετατοπίσεις προς τα κανονικά επίπεδα. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του ASO3 έδειξε ότι παρέμεινε σταθερό στον εγκέφαλο των ζώων για μεγάλο χρονικό διάστημα. Τέλος, με μια ολιστική βιοπληροφορική ανάλυση διαφορετικών RNAseq δεδομένων, αξιολoγήθηκε ο μηχανισμός δράσης του ASO3 και εντοπίστηκαν μοριακοί βιοδείκτες για τη ΝΠ. Συνολικά, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι το ASO3 είναι μια πολλά υποσχόμενη χημική ένωση για την θεραπεία της νόσου Πάρκινσον.

ΣΥΝΕΡΓΑΖΟΜΕΝΟΙ ΦΟΡΕΙΣ
Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ)
Protavio
e-NIOS Applications